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　　《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》(下文中簡(jiǎn)稱(chēng)生產(chǎn)監管辦法)正式發(fā)布，將于2020年7月1日起施行。生產(chǎn)監管辦法的制定依據多個(gè)重要法律，包括《藥品管理法》《中醫藥法》《疫苗管理法》《行政許可法》《藥品管理法實(shí)施條例》等，適用于在我國境內上市藥品的生產(chǎn)及監督管理活動(dòng)，包括了生產(chǎn)場(chǎng)地在境內和境外的情形。辦法明確了取消GMP認證發(fā)證的審批事項后，全面加強藥品生產(chǎn)活動(dòng)監管，踐行“四個(gè)最嚴”監管理念的全新監管思路。

　　一、簡(jiǎn)政放權，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量健康發(fā)展

　　生產(chǎn)監管辦法采取一系列簡(jiǎn)政放權舉措，其中最主要的一項是取消藥品GMP認證。辦法實(shí)施后，依風(fēng)險為基礎的檢查，確認企業(yè)持續合規是未來(lái)監管的主要方式。以監管檢查為核心的監管必將促進(jìn)藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔質(zhì)量保證義務(wù)和責任，促進(jìn)行業(yè)逐步走向規范，高質(zhì)量健康發(fā)展。

　　《藥品管理法》實(shí)施后，藥品生產(chǎn)違法行為將受到嚴厲的處罰，藥品企業(yè)普遍感覺(jué)壓力較大，生產(chǎn)監管辦法出臺后，期待變壓力為動(dòng)力，督促持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)藥品質(zhì)量體系，謹慎選擇委托生產(chǎn)、委托經(jīng)營(yíng)合作伙伴，嚴格供應商審核，勇于承擔質(zhì)量責任，嚴格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求的最嚴標準。辦法中明晰的責任規定，有利于企業(yè)積極履行責任，做到合法依規開(kāi)展生產(chǎn)。

　　(一)嚴格藥品生產(chǎn)準入，許可證實(shí)行分類(lèi)管理

　　第一，上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)需要辦理生產(chǎn)許可證。充分考慮藥品屬地化監管的基本原則，除藥品生產(chǎn)企業(yè)外，將境內上市許可持有人(以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人)和受托生產(chǎn)企業(yè)納入生產(chǎn)許可管理范圍，均需到所在地省級藥監部門(mén)辦理生產(chǎn)許可證。

　　第二，從事制劑、原料藥和中藥飲片生產(chǎn)活動(dòng)需要辦理生產(chǎn)許可證。提醒行業(yè)注意，原料藥在我國實(shí)行審批制(關(guān)聯(lián)審評審批)和生產(chǎn)許可證管理。

　　第三，生產(chǎn)許可證增加英文字母分類(lèi)編碼(第七十七條)，大寫(xiě)代表生產(chǎn)主體類(lèi)型，小寫(xiě)字母代表制劑屬性，例如A代表自行生產(chǎn)的持有人，B代表委托生產(chǎn)的持有人，C代表接受委托的生產(chǎn)企業(yè)，D代表原料藥生產(chǎn)企業(yè)。

　　(二)取消委托生產(chǎn)單獨審批，建立持有人委托生產(chǎn)管理的新模式

　　委托生產(chǎn)不再實(shí)行單獨審批，按照生產(chǎn)地址變更程序辦理，屬于生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍許可事項變更范圍，由省局審查決定。對上述變更涉及注冊事項的，在省局批準后還要報送國家藥品監督管理局藥品審評中心更新相關(guān)的藥品注冊證書(shū)及其附件內容。

　　明確委托生產(chǎn)責任鏈。第二十七條規定，藥品上市許可持有人應當建立藥品質(zhì)量保證體系，配備專(zhuān)門(mén)人員獨立負責藥品質(zhì)量管理，承擔對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的質(zhì)量管理體系審核和監督其持續具備質(zhì)量保證和控制能力的義務(wù)。第四十二條規定藥品上市許可持有人應當對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，與其簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，監督受托方履行有關(guān)協(xié)議約定的義務(wù)。受托方不得將接受委托生產(chǎn)的藥品再次委托第三方生產(chǎn)。

　　明確經(jīng)批準或者通過(guò)關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥應當自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)。

　　二、全面體現四個(gè)最嚴，藥品質(zhì)量和安全重于泰山

　　(一)強調生產(chǎn)活動(dòng)“全過(guò)程”“持續”合規

　　生產(chǎn)監管辦法中多處強調遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范，特別強調了上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、供應商等主體保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續符合法定要求，強調藥品生產(chǎn)、原料輔料等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范和藥品標準。辦法給產(chǎn)業(yè)界一個(gè)明顯的信號，取消GMP認證后，通過(guò)動(dòng)態(tài)持續合規要求實(shí)際上加強了藥品生產(chǎn)監管。這里重點(diǎn)強調“全過(guò)程”和“持續合規”是生產(chǎn)監管辦法的重點(diǎn)，應當全面把握，深入理解，務(wù)實(shí)推進(jìn)實(shí)施。

　　明確關(guān)鍵責任人配備與登記要求。上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負責人職責(第二十八條、第二十九條)，配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量負責人和質(zhì)量受權人獨立負責質(zhì)量管理和上市放行。在《藥品生產(chǎn)許可證》中登記持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)中的關(guān)鍵人員，一方面明確責任人，另一方面，當出現違反《藥品管理法》等法律的違法行為時(shí)可能處罰到人，涉及到《藥品管理法》第一百一十八、一百二十、一百二十三到一百二十六條等條款，具體處罰措施包括罰款、行政拘留、禁業(yè)罰等。

　　明確出廠(chǎng)放行與上市放行要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)負責藥品出廠(chǎng)放行，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可出廠(chǎng)放行。藥品上市許可持有人負責藥品上市放行，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠(chǎng)放行的藥品檢驗結果和放行文件進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可上市放行。執行此條規定應當根據具體情況，當前絕大多數情況下，生產(chǎn)企業(yè)即是持有人，可以整合出廠(chǎng)放行和上市放行程序，采取單一放行程序。而對于持有人與生產(chǎn)企業(yè)不是同一主體的情形，應當嚴格執行雙放行要求。

　　明確持有人和生產(chǎn)企業(yè)的多項義務(wù)。主要包括持續更新藥品生產(chǎn)場(chǎng)地主文件(第二十四條)、年度自檢(第三十八條)、年度報告(第三十九條)、上市后風(fēng)險管理計劃(第四十條)、建立藥物警戒體系(第四十一條)、工藝變更管理和控制(第四十三條)、關(guān)鍵人員變更登記(第十五條、第四十五條)、短缺藥品報告(第四十六條)、境外持有人代理人和境外場(chǎng)地檢查(第四十七條、第四十八條)。

　　(二)強化動(dòng)態(tài)檢查，開(kāi)展以風(fēng)險為基礎最嚴格監管

　　細化職業(yè)化專(zhuān)業(yè)化檢查員制度落實(shí)要求。第五十一條規定藥品監督管理部門(mén)應當建立健全職業(yè)化、專(zhuān)業(yè)化檢查員制度，明確檢查員的資格標準、檢查職責、分級管理、能力培訓、行為規范、績(jì)效評價(jià)和退出程序等規定，提升檢查員的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)和工作水平。

　　建立持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)屬地化監督檢查原則，必要時(shí)開(kāi)展跨區域聯(lián)合檢查。按第五十條規定，藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省、自治區、直轄市的，以企業(yè)所在地省級藥監部門(mén)負責監管為基本原則。省級藥品監督管理部門(mén)應當加強監督檢查信息互相通報，及時(shí)將監督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，必要時(shí)可以開(kāi)展聯(lián)合檢查。辦法還特別規定，省局可以依據更新到藥品安全信用檔案中的跨省監管結果開(kāi)展調查并采取相應的監管措施，提升跨省監管效能。

　　明確上市前GMP符合性檢查與注冊現場(chǎng)核查的關(guān)系。第五十二條按照未曾通過(guò)GMP檢查的品種需要注冊現場(chǎng)核查的同步開(kāi)展GMP符合性檢查;不需要注冊現場(chǎng)核查的，省級藥監部門(mén)自行開(kāi)展上市前GMP符合性檢查;之前已經(jīng)通過(guò)GMP符合性檢查的品種，省級藥監部門(mén)決定是否開(kāi)展上市前GMP符合性檢查。

　　確立以風(fēng)險為基礎的檢查頻次，高風(fēng)險藥品提高檢查頻次。對麻醉藥品、第一類(lèi)精神藥品、藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)每季度檢查不少于一次;對疫苗、血液制品、放射性藥品、醫療用毒性藥品、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年不少于一次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范符合性檢查;對上述產(chǎn)品之外的藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年抽取一定比例開(kāi)展監督檢查，三年內全覆蓋;對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商、生產(chǎn)企業(yè)抽查并且五年內全覆蓋。省級藥監部門(mén)有權合理調整檢查頻次。

　　確立檢查后監管新措施。第一，明確告誡信的發(fā)布條件。告誡信，是指藥品監督管理部門(mén)在藥品監督管理活動(dòng)中，對有證據證明可能存在安全隱患的，依法發(fā)出的信函。告誡信應當載明存在缺陷、問(wèn)題和整改要求。發(fā)布告誡信適用于檢查后需要整改的，以及發(fā)現質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的情形。第二，對于藥品質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的，還要依據風(fēng)險相應采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用、進(jìn)口等控制措施，藥品上市許可持有人應當依法召回藥品。第三，風(fēng)險消除后，采取控制措施的藥品監督管理部門(mén)應當解除控制措施。第四，發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，藥品上市許可持有人應當立即對有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線(xiàn)等采取封存等控制措施，并立即報告所在地省級藥品監督管理部門(mén)和有關(guān)部門(mén)，省級藥品監管部門(mén)應當向國家藥監局報告。

　　(三)細化法律責任，對違法生產(chǎn)實(shí)施最嚴厲的處罰

　　細化藥品生產(chǎn)違法行為處罰措施。對《藥品生產(chǎn)許可證》中的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍未經(jīng)批準變更、許可證超期行為按照《藥品管理法》第一百一十五條處罰。對于未配備專(zhuān)門(mén)質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人履行質(zhì)量管理、放行職責等違法行為按照第一百二十六條(違反GXP)規定處罰。

　　三、疫情防控期間，企業(yè)務(wù)必以高質(zhì)量彰顯使命擔當

　　新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)后，部分藥品企業(yè)勇?lián)鐣?huì )責任，加班加點(diǎn)生產(chǎn)防疫用藥，藥品監管部門(mén)切實(shí)履行監管職責，確保藥品生產(chǎn)和供應的質(zhì)量和安全。當前，正值新舊法律法規交替期，藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)需要認真學(xué)習領(lǐng)會(huì )《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理法》《藥品注冊管理辦法》的新變化、新要求，自覺(jué)遵守GMP，確保藥品生產(chǎn)持續合規。藥品監管部門(mén)可以拓寬監管思路，通過(guò)網(wǎng)絡(luò )可視化工具開(kāi)展檢查工作，加強與企業(yè)溝通聯(lián)絡(luò )，共同做好新舊辦法交替執行工作。

　　受到疫情影響，接受國際訂單的藥品企業(yè)，應當了解采購方國家的監管要求，出口產(chǎn)品合規性必須要予以高度重視，必須提前采取事先合作聲明、明確產(chǎn)品最終用戶(hù)、合同約定免責條款等措施，防止產(chǎn)品出口后被不當利用炒作。特殊時(shí)期，藥品企業(yè)法定代表人等關(guān)鍵責任人務(wù)必高度重視藥品生產(chǎn)，秉持挽救生命的崇高使命，持續生產(chǎn)高質(zhì)量藥品，為人民健康保駕護航。